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A análise de uma única célula fornece novos insights sobre doenças mitocondriais

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Investigadores liderados por uma equipe do Massachusetts General Hospital (MGH) fizeram descobertas no nível de uma única célula para descobrir novos detalhes sobre doenças mitocondriais – doenças hereditárias que interferem na produção de energia no corpo e atualmente não têm cura. As descobertas, publicadas no New England Journal of Medicine , podem eventualmente beneficiar os pacientes afetados.

As doenças mitocondriais resultam da falha das mitocôndrias, compartimentos especializados dentro das células que contêm seu próprio DNA e produzem a energia necessária para sustentar a vida. Mutações herdadas no DNA mitocondrial (mtDNA) costumam causar essas doenças, e as células dos pacientes afetados contêm uma mistura de mtDNA mutante e não mutante – um fenômeno chamado heteroplasmia. A proporção de mtDNA mutante varia entre os pacientes e entre os tecidos de um paciente. Além disso, os sintomas variam de leves a graves e dependem de quais células do corpo são afetadas.

“É geralmente aceito que a fração de heteroplasmia mutante é o que determina se um tecido apresentará doença ou não. Para entender melhor a dinâmica heteroplasmática, aplicamos uma nova tecnologia de genômica – com resolução de célula única – na qual pudemos determinar simultaneamente a célula tipo e a fração de heteroplasmia mutante em milhares de células sanguíneas individuais “, disse o autor sênior Vamsi K. Mootha, MD, investigador do Departamento de Biologia Molecular do MGH.

Os pesquisadores examinaram o mtDNA em diferentes tipos de células sanguíneas de 9 indivíduos com MELAS, uma das formas mais comuns de doença do mtDNA associada à disfunção cerebral e episódios semelhantes a derrames, com uma ampla gama de gravidade entre os pacientes.

“O que torna este estudo único é que, até onde sabemos, é a primeira vez que alguém foi capaz de quantificar a porcentagem de mutações do DNA mitocondrial causadoras de doenças em milhares de células individuais de diferentes tipos do mesmo paciente, bem como em vários pacientes com doença mitocondrial hereditária “, disse a autora principal Melissa A. Walker, MD, Ph.D., pesquisadora do Departamento de Neurologia do MGH.

A análise revelou níveis especialmente baixos de heteroplasmia nas células T, que desempenham papéis importantes na morte das células infectadas, na ativação de outras células imunológicas e na regulação das respostas imunológicas.

“Nossas observações sugerem que certas linhagens celulares dentro de nosso corpo podem ter um processo pelo qual se protegem contra mutações problemáticas do mtDNA, o que é um achado potencialmente muito excitante”, disse Walker.

Estudos adicionais são necessários para determinar se as diferenças na heteroplasmia entre os tipos de células imunes afetam a função das células e se a avaliação dessa heteroplasmia pode ajudar os médicos a diagnosticar e monitorar doenças mitocondriais . “Nossa visão de longo prazo é que a genômica de uma única célula pode levar a melhores exames de sangue para monitorar a progressão dessas doenças”, disse Mootha.

Além disso, a compreensão dos determinantes da heteroplasmia de células T reduzida pode motivar novas estratégias terapêuticas para doenças mitocondriais, que atualmente carecem de quaisquer tratamentos aprovados pela FDA.

Mootha acrescentou que as mutações do mtDNA também ocorrem espontaneamente durante o envelhecimento normal. “Embora nosso trabalho tenha se concentrado em doenças hereditárias raras, ele também tem implicações potenciais para a dinâmica heteroplasmática do envelhecimento”, disse ele.

 

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